Op de website van de Wereldgezondheidsorganisatie staat een lijst met
resistente bacteriën die het meest bedreigend zijn voor de menselijke
gezondheid. Met zijn vijftien bacterietypes is de lijst niet zo lang, maar hij is wél
behoorlijk dodelijk. ‘Twee factoren speelden een rol wanneer de WHO die lijst
maakte’, vertelt Arne Janssens (VUB). ‘Ten eerste is het belangrijk welk
medicatie-arsenaal we kunnen gebruiken om die bacteriën te bestrijden. In
tweede instantie keek ze naar het gevaar dat ze vormen als we ermee
geïnfecteerd raken.’
Veel van de bacteriën op de lijst klinken bekend, zoals salmonella: ‘Vroeger
noemden ze dat de reizigersziekte, je krijgt er erge diarree van. Die is nu heel
sterk in opmars.’ Nog een bekende is Escherichia coli. ‘E. coli is hét bacteriële
modelorganisme, maar je hebt varianten die zorgen voor ernstige
darminfecties of urineweginfecties. Heel moeilijk te behandelen.’ Andere,
zoals Acinetobacter baumannii, doen geen belletje rinkelen. ‘Dat is een
ziekenhuisbacterie, die komt voor in oorlogshospitaals bij open wonden, en
resulteert vaak in systemische infecties, dus bacteriële sepsis’.
Vijftig jaar geleden kwamen antibiotica echt op en leken dodelijke bacteriële
infecties voorgoed verleden tijd. ‘Farmabedrijven hebben er toen hun grote
slag mee geslagen.’ Na verloop van tijd ontstond er een probleem: nieuwe
antibiotica ontwikkelen was niet meer economisch rendabel. ‘Je moet er veel
van verkopen om winst te maken, omdat de oude steeds goedkoper worden.’
Daarom kwamen er de afgelopen twintig jaar heel weinig bij.
‘Bacteriën hadden dus de tijd om zich aan te passen. Enkele pathogenen zijn nu door
evolutie resistent tegen alle belangrijke types van antibiotica.’
Antibiotica bestaan meestal uit kleine moleculen. ‘In de grootteorde van
suikers, omdat die gemakkelijk ergens binnendringen. Ze stoppen essentiële
processen in bacteriën, zoals DNA-replicatie, het produceren van een celwand
of van het buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën. De
geneesmiddelen moeten tot bij hun doel geraken, tot het systeem dat ze
uitschakelen. ‘Antibiotica die interfereren met het DNA moeten dus tot binnen
in de cel geraken om daar de machinerie plat te leggen. Als je bacterie een
manier vindt om te zorgen dat de antibiotica niet binnen geraken, werken die
niet.’
Gramnegatieve bacteriën zijn bacteriën met twee celmembranen. Die
dubbelwandige bacteriën worden meer en meer relevant als
ziekenhuisbacteriën. ‘Dat tweede membraan draagt heel sterk bij aan de kans
op resistentie tegen antibiotica.’ Met die gedachte in het achterhoofd gingen
Janssens en zijn collega’s op zoek naar een manier om de gramnegatieve
bacteriën van de buitenkant aan te vallen. ‘We willen ervoor zorgen dat ze niet
gewoon in leven kunnen blijven door onze werkzame moleculen buiten te
houden.’
Reddingsboei
In zijn zoektocht naar kwetsbare punten in het bacteriële celmembraan
ontdekte Janssens – eigenlijk toevallig – iets fundamenteels. ‘In dat buitenste
membraan van de gramnegatieve bacteriën zitten verschillende soorten eiwitten.
We wilden weten of we onze aanval specifiek op een van die eiwitten
kunnen richten, omdat er enkele cruciaal zijn voor de werking van de
bacteriën.’ De onderzoeker en zijn collega’s begonnen hun queeste met
enkele eiwitten met veel potentieel.
Een ervan, BAM-A, maakt zowat alle andere eiwitten in dat buitenste
membraan. ‘Dat is dus essentieel. We dachten: als we dat eiwit kunnen
uitschakelen, dan kunnen we misschien alle bacteriën uitschakelen.’ Van
BAM-A weet volgens Janssens iedereen hoe belangrijk dat eiwit is. ‘Daar
wordt overal in de wereld heel veel onderzoek op gedaan.’ Ze bestudeerden
BAM-A met cryo-EM. Eiwitstalen worden daarbij heel snel bevroren tot –196
graden Celsius en dan onder de elektronenmicroscoop gelegd. Met miljoenen
foto’s reconstrueerde de bio-ingenieur zo heel precies de 3D-structuur van het
eiwit.
Zo ontdekte hij dat er rond dat belangrijke BAM-A een ring kon zitten van veel
kleinere eiwitten, SlyB. ‘We zagen dat SlyB niet alleen rond BAM-A, maar ook
rond andere eiwitten aanwezig was. Maar we hadden geen flauw idee wat het
deed en waarom het die cirkels zou vormen. Op dat moment was er in de
wetenschappelijke literatuur nergens iets over te vinden. We hebben ons er
dan op gesmeten om dat te achterhalen.’
Janssens en zijn collega Van-Son Nguyen kwamen erachter dat SlyB een
beschermfunctie heeft, wat hen een publicatie in Nature opleverde. ‘Wanneer
een bacterie ons infecteert, komt ze in stress terecht, omdat ons
immuunsysteem zal proberen om dat buitenste membraan te destabiliseren.
Als de bacterie daar niet tegen zou reageren, ontstaan er gaten in dat
membraan, en alle essentiële eiwitten die erin zitten, gaan verloren.’
Bij stress zet SlyB zich in ringen rond de essentiële eiwitten in het
buitenmembraan. ‘Wij maken een analogie met waterwakken in een ijslaag.
Een intact bacterieel buitenmembraan is als een continue ijslaag. Ons lichaam
probeert daar gaten in te smelten, en SlyB kan het smeltproces tegengaan
door eiwitten ter hoogte van die gaten te beschermen.’ SlyB is de reddingsboei
voor het bacteriële celmembraan.
Vaccin
De onderzoeker en zijn collega’s bekeken niet alleen de 3D-structuur van het
bacteriemembraan. Ze brachten bacteriën ook onder stress. ‘Dan gaan ze heel
veel SlyB produceren en dat gaat veel van die cirkels maken. Als SlyB
ontbreekt, dan sterven de bacteriën.’ Maar biologie zou geen biologie zijn als
het verhaal niet complexer was. ‘We hebben gezien dat SlyB een tweede
functie heeft wanneer cellen niet gestresst zijn. Welke, daar hebben we nog
het gissen naar.’
Dat brengt ons bij de vraag: hoe moet het nu verder met SlyB? ‘Nog tijdens
mijn doctoraat hebben we gekeken of we SlyB kunnen gebruiken om muizen
te immuniseren, als een soort van vaccin tegen bacteriën’, vertelt Janssens. Er
bestaan nog maar weinig vaccins tegen bacteriën, die zijn namelijk een stuk
complexer dan virussen. ‘Een virus bestaat uit misschien een paar tientallen
eiwitten, bacteriën uit een paar duizend. Het zou dus fantastisch zijn mochten
we één eiwitje kunnen gebruiken om een immunologische resistentie te
creëren tegen een hele bacterie.’ Uit de eerste resultaten blijkt dat de muizen
antilichamen ontwikkelen tegen alle eiwitten die gebonden zijn aan SlyB.
Janssens zelf heeft SlyB nu even losgelaten. ‘Mijn liefde voor fundamenteel
onderzoek is tijdens mijn doctoraat gegroeid door het oplossen van die puzzel.
Maar ik blijf getriggerd door hoe je zo’n labvondst kunt omzetten naar iets
belangrijks voor de wereld.’ Als postdoctoraal onderzoeker doet hij dus weer
heel toepasbare research. ‘We kijken naar eiwitpolymeren die plastic zouden
kunnen vervangen. Een ander onderwerp, maar opnieuw onderzoek dat zijn
weg vindt naar belangrijke toepassingen.’