18 januari 2022• PERSBERICHT
De bewaker van ons genoom, het eiwit MutS, struint het DNA af op zoek naar spelfouten en zorgt ervoor dat deze hersteld worden. Een essentieel proces voor onze gezondheid. Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben ontdekt hoe dit eiwit precies werkt door MutS zichtbaar te maken met cryo-elektronenmicroscopie. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature Structure and Molecular Biology.
“MutS heeft een essentiële functie in onze cellen”, vertelt onderzoeker Meindert Lamers. “Als dit eiwit ontbreekt, ontstaan er 100 tot 1000 keer meer mutaties in ons DNA waardoor er onvermijdelijk kanker ontstaat. Dit is bijvoorbeeld het geval bij mensen met het Lynch syndroom.”
Een belangrijk eiwit dus. Maar het was nog onbekend hoe dit eiwit precies te werk gaat. In een eerdere publicatie beschrijven Lamers en collega’s de structuur van MutS. “Met cryo-elektronenmicroscopie kwamen we erachter dat MutS meerdere vormen kan aannemen”, legt Lamers uit. “Daardoor is het in staat om veel verschillende functies uit te voeren.” Het struint namelijk niet alleen het DNA af op zoek naar fouten, maar slaat ook alarm als het een fout vindt en roept hulptroepen in. “Samen met deze hulptroepen zorgt MutS ervoor dat het DNA op de plaats delict wordt geknipt, ontrafeld en vervolgens weer wordt hersteld.”
Een belangrijk eiwit dus. Maar het was nog onbekend hoe dit eiwit precies te werk gaat. In een eerdere publicatie beschrijven Lamers en collega’s de structuur van MutS. “Met cryo-elektronenmicroscopie kwamen we erachter dat MutS meerdere vormen kan aannemen”, legt Lamers uit. “Daardoor is het in staat om veel verschillende functies uit te voeren.” Het struint namelijk niet alleen het DNA af op zoek naar fouten, maar slaat ook alarm als het een fout vindt en roept hulptroepen in. “Samen met deze hulptroepen zorgt MutS ervoor dat het DNA op de plaats delict wordt geknipt, ontrafeld en vervolgens weer wordt hersteld.”
Moleculaire acrobatiek
Nu, in hun vervolgonderzoek, zijn de onderzoekers erachter gekomen hoe de motor achter MutS werkt. “MutS bestaat uit twee dezelfde ‘handen’. We zagen dat deze handen continu open en dicht klappen. Maar als MutS aan het DNA bindt, dan weerhoudt het DNA de twee handen ervan om dicht te klappen. MutS staat hierdoor onder spanning als het op zoek gaat naar fouten in het DNA.” Omdat een DNA-fout ons genoom op die plek instabiel maakt, buigt het DNA en kunnen de handen van MutS bij een fout wél dichtklappen. Hierdoor neemt MutS een andere vorm aan en kan het hulptroepen inschakelen.
Kortom, MutS doet aan moleculaire acrobatiek waardoor het zijn meerdere, en cruciale, functies in onze cellen kan uitvoeren. De onderzoekers laten in onderstaande video zien hoe MutS eruitziet en hoe het van vorm verandert tijdens het hele proces.
MutS in beeld
Motorklep
Maar waarom is het eigenlijk belangrijk om eiwitten tot in detail in kaart te brengen? “De structuur van een eiwit bepaalt de functie”, legt Lamers uit. “Je moet ook onder de motorklep van een auto kijken om te weten te komen hoe het precies werkt.” Dat is dus bij de eiwitten in ons lichaam niet anders. Cryo-elektronenmicroscopie wordt ook gebruikt voor meer praktische toepassingen. Zo doet de groep van Lamers veel onderzoek naar antibiotica tegen tuberculose. “Door de structuur van een nieuw antibioticum en het eiwit waaraan het bindt in kaart te brengen, komen we erachter hoe het middel precies werkt en kunnen we het optimaliseren.”
NeCEN
Het eiwit MutS is met de meest geavanceerde cryo-elektronenmicroscoop ter wereld in beeld gebracht in het Netherlands Centre for Electron Nanoscopy (NeCEN). Dit innovatieve centrum bevindt zich op het Leiden Bioscience park en is een samenwerking tussen de Faculteit Wiskunde en Natuurwetenschappen van de Universiteit Leiden en het LUMC. Onderzoekers, maar ook bedrijven, uit het hele land komen naar Leiden om hier uiteenlopende structuren tot op het kleinste niveau en in hoge resolutie te bestuderen. Zo hebben deze geavanceerde microscopen in Leiden geholpen bij het ontwikkelen van het coronavaccin van Janssen door het spike-eiwit in detail in kaart te brengen.
Nature Structure and Molecular Biology schreef een speciaal artikel in News & Views over de twee pulicaties van Lamers en collega’s over MutS.