Le microbiote et la mort cellulaire des cellules de l’intestin provoquée par la chimiothérapie stimulent l’efficacité de la réponse immunitaire des patients atteints d’un cancer du côlon. C’est ce que démontrent les résultats d’une étude internationale publiée dans la revue Nature Medicine et menée en France par des chercheurs de Gustave Roussy, l’Inserm, l’Université Paris-Saclay, l’Institut Pasteur, l’IHU Méditerranée Infections et l’INRAe. Dans cette étude, les chercheurs apportent plusieurs éléments nouveaux permettant de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des bonnes ou mauvaises réponses aux traitements anticancéreux.
Avec plus de 43 000 nouveaux cas chaque année et 17 000 décès par an, le cancer colorectal reste la deuxième cause de décès par cancer en France. Ce cancer et notamment celui du côlon droit (proximal) plus grave que celui du côlon gauche, n’a pas, à ce jour, vraiment bénéficié des deux révolutions thérapeutiques récentes en oncologie que sont l’immunothérapie et la médecine de précision. Le traitement à base d’oxaliplatine demeure le pilier thérapeutique de ce cancer digestif. Cette chimiothérapie provoque la mort cellulaire (ou apoptose) des cellules de l’intestin des patients et plus précisément de celles de l’iléon situé dans la partie terminale de l’intestin en amont du côlon droit. « Le défi était donc de comprendre les mécanismes expliquant l’inefficacité des combinaisons d’immunothérapie et d’oxaliplatine chez les patients atteints d’un cancer du côlon proximal », indique le Pr Laurence Zitvogel qui a dirigé l’étude.
Dans cet objectif, les chercheurs ont analysé les conditions qui engendrent une réponse immunitaire composée de cellules uniques dites TFH (cellules T Follicular Helper) nécessaires à l’immunisation de l’hôte contre son cancer. Chez les patients atteints d’un cancer du côlon, ils ont observé que le traitement par oxaliplatine a des effets supérieurs si deux conditions sont réunies :
- une apoptose de la crypte iléale,
- un microbiote iléal particulier caractérisé par la présence de bactéries immunogènes (comme B. fragilis ou E. ramosum).
Ces deux conditions sont associées aux TFH qui sont les cellules qui éduquent les lymphocytes B et permettent de s’immuniser contre son cancer. « Dans le cas contraire, la mort des cellules de la crypte de l’iléon provoquée par l’oxaliplatine en présence d’une flore intestinale enrichie en certaines espèces bactériennes tolérogènes est associée à une passivité du système immunitaire et au mauvais pronostic des patients », précise le Pr Zitvogel.
« En particulier, nous montrons que l’activation de l’immunité innée par certaines bactéries du microbiote, via leurs structures de surface, est essentielle pour induire une réponse immunogène contre la tumeur, alors que d’autres membres du microbiote induisent une tolérance délétère au traitement antitumoral », explique, Ivo Gomperts-Boneca, co-auteur de l’étude, et responsable de l’unité de Biologie et génétique de la paroi bactérienne, à l’Institut Pasteur.
Dans cette étude, l’importance du microbiote et de la mort cellulaire dans l’efficacité du traitement par oxaliplatine a été démontrée dans des modèles murins dont le microbiote a été supprimé par un traitement antibiotique ou dans lesquels la mort cellulaire n’était plus possible.
Les chercheurs ont aussi montré dans ces modèles de vaccination par des cellules de l’intestin en apoptose (traitées à l’oxaliplatine) que l’efficacité du vaccin peut être modulée par l’ajout de bactéries immunogènes telles B. fragilis ou E. ramosum qui engendrent une réponse immunitaire TFH et lymphocytaire B efficace.
Ils ont également montré, dans des modèles murins de cancer du côlon qui n’ont pas de mutation et par conséquent qui ne répondraient pas normalement aux anticorps anti-PD1, que la compensation du microbiote par des bactéries immunogènes (B. fragilis ou E. ramosum) rétablit le bénéfice d’un traitement par immunothérapie par anti-PD1.
L’ensemble de ces résultats démontrent le rôle important de l’iléon (et non du côlon) dans le pronostic des cancers du côlon, et en particulier du microbiote et de la mort cellulaire iléaux (et non coliques) dans la bonne réponse aux traitements anticancéreux des cancers coliques graves (proximaux). Ils ouvrent également de nombreuses perspectives sur de nouvelles stratégies. « Dans l’avenir, nous pourrions vacciner les patients ayant une maladie génétique prédisposant au cancer du côlon comme la maladie de Lynch avec leurs propres cellules intestinales en boostant leur efficacité par des bactéries immunogènes. Dans un premier temps, dans le cadre d’un essai clinique qui inclura 40 malades atteints d’un cancer du côlon droit métastatique et traités par immunothérapie et chimiothérapie, nous allons développer des organoïdes d’iléons humains aussi appelés entéroïdes, pour approfondir nos connaissances sur les paramètres microbiens et immuns qui dictent l’efficacité des traitements », conclut le Pr Zitvogel.
Pub:
Chemotherapy-induced Ileal Crypt Apoptosis and the Ileal Microbiome Shape Immunosurveillance and Prognosis of Proximal Colon Cancer – Maria Paula Roberti, Satoru Yonekura, Connie P.M. Duong et al. – Nature Medicine, 25 mai 2020 – doi : 10.1038/s41591-020-0882-8
Source; Médiplanet 12/06/2020