Vormen van schildklierkanker

Aangeboden aan BVLT

Robberecht Harry Dr. Sc.
Universiteit Antwerpen
Departement Farmacie, Faculteit Biomedische en Diergeneeskunde
Labo Algemene en Functionele Voeding (NatuRA)
Universiteitsplein 1, 2610 Wilrijk.
Mailadressen: labrom@uantwerpen.be of robberecht.harry@gmail.com

Inleiding

Aansluitend op een vorig artikel (1) werd de vraag gesteld om iets dieper in te gaan op schildklierkanker, het optreden en de verschillende vormen hiervan.

Algemeen kan men stellen dat er vier vormen zijn: papillair, folliculair, medullair en anaplastisch.  

Er is evenwel vaak opdeling in twee grote groepen (met verwaarlozing van de zeldzame vorm van agressieve kanker: anaplastisch schildkliercarcinoom).

De papillaire en folliculaire vorm worden samen gedifferentieerd schildkliercarcinoom genoemd (DTC: differentiated thyroid carcinoma). De tweede hoofdgroep is MTC (medullair thyroid carcinoma).

De twee hoofdvormen zijn dus DTC en MTC.

DTC (papillair en folliculair) komt voor bij 85-90 % van de patiënten met schildklierkanker. Medullair en anaplastisch carcinoom vullen het 10-15 % resterend deel op.

In onderstaande tekst maken we de hoofdopdeling in gedifferentieerde (papillair en folliculair), medullair en de anaplastische vorm.

Belangrijk nog is te herinneren (1) dat de schildklierwerking gesitueerd is in een hormonencascade met hypothalamus, hypofyse, schildklier en een terugkoppelingssysteem van feed-back (vaak negatief). De signaaloverdracht gebeurt via binding op receptoren in de membraan van cellen en doorgave van actie in de cel.

Figuur 1 illustreert op een simpele wijze, waarop dit mechanisme fout loopt bij de auto-immuunaandoening (ziekte van Graves).

Figuur 1: Hypothalamus/hypofyse/schildklier-as met TSH en T3/T4 (a)

Bij de ziekte van Graves gaan de gevormde antilichamen tegen de receptoren voor het TSH op de membraan van thyroid-cellen continu duwen (b) en een stimulus geven voor de aanmaak van T3 en T4.

De verhoogde waarde aan deze hormonen geeft een terugkoppeling (feed-back) naar de hypofyse, waardoor deze geen TSH meer gaat aanmaken en de waarde in het bloed ultra-laag wordt.

  1. DTC

Gedifferentieerd thyroid schildkliercarcinoom (DTC), ook genoemd als verzamelnaam voor zowel het papillair als de folliculaire vorm, is een traag groeiende humor. Hij manifesteert zich in volwassenen als een asymptomatische massa in de schildklier. Deze knobbeltjes in de schildklier moeten onderscheiden worden van de goedaardige noduli, die veel vaker voorkomen.

DTC is de meest voorkomende vorm van schildklierkanker. Hij omvat zowel de papillaire (90 %) als de folliculaire vorm (10 %). Het jaarlijks optreden is 1/10 000.

Ongeveer 5 % van de gevallen is fataal bij patiënten met metastasen op afstand, welke dus een minder gunstige prognose hebben.

Thyroglobuline is een groot glycoproteïne, dat uniek gesynthetiseerd wordt door de schildklierfollikelcellen als voorloper-eiwit voor de synthese van de schildklierhormone (T3 en T4 met ingebouwde 3 of 4 jood-atomen). Het komt vrij in de bloedbaan als bijproduct van de schildklierhormoonsecretie. De Tg-concentratie in serum is een maat voor de massa (nog aanwezig) schildklierweefsel, eventuele schildklierbeschadiging (door ontsteking of trauma) en de mate van stimulatie van de TSH-receptor op de nog aanwezige schildklierfollikelcellen.

Thyroglobuline(Tg) is een schildklierspecifiek eiwit dat gebruikt wordt als tumormerker in de opvolging van patiënten met DTC, na behandeling met minstens een totale thyroid-wegname gevolgd door een bijkomende behandeling met radioactief jood  (131I ). De bestraling met radioactief jood heeft tot doel microscopisch klein, en niet weggenomen schildklierweefsel te vernietigen. Toename van Tg wijst op restweefsel of op een recidief (“herval”) van het gedifferentieerd schildklierweefsel.

De toediening van grotere (dan fysiologisch noodzakelijk) hoeveelheden van T4 heeft tot doel de TSH-productie te onderdrukken (zie figuur 1). Dit stimulerend hormoon (TSH= thyroid stimulerend hormoon) heeft een proliferatief effect op resterend schildklierweefsel.

De jaarlijkse incidentie is zeer laag en het gaat om een weinig agressieve traag groeiende vorm. De meeste patiënten hebben een laag risico op recidief. Omdat deze nog vele jaren na behandeling kunnen optreden en substitutie-therapie met levothyroxine levenslang noodzakelijk is, is een opvolging gedurende een lange tijd aangewezen.

Onderstaande vergelijkende opsomming geeft enkele verschillen tussen de papillaire en de folliculaire vorm weer.

Papillair:

-ontstaat uit follikelcellen;

-maakt 90 % uit van de DTC-kanker

-groeit langzaam;

-uitzaaiingen kunnen ontstaan in o.a. lymfeklieren en longen;

-de cellen zijn meestal gevoelig voor behandeling met radioactief jood;

-komt het meest voor op een leeftijd tussen de 10-60 jaar;

-gemiddelde 10-jaarsoverlevingskans is meer dan 90 %.

Folliculair:

-ontstaat uit de follikelcellen;

-maakt 10 % uit van de DTC-kanker

-groeit langzaam;

-kan zich verspreiden naar o.a. longen en botten;

-de cellen zijn meestal gevoelig voor behandeling met radioactief jood;

-komt het meest voor op een leeftijd tussen 30-70 jaar;

-gemiddelde 10-jaarsoverlevingskans is  70 %

  • MTC

Medullair thyroid carcinoom (MTC) is een zeldzame endocriene tumor. In België wordt de diagnose jaarlijks bij een 20-50 patiënten vastgesteld. Hij ontstaat in de calcitonine-producerende C-cellen in de schildklier. De serumconcentratie van calcitonine heeft daarom een grote diagnostische waarde als tumormerker. Ook de concentratie van carcino-embryonaal antigen (CEA) is vaak verhoogd. Deze merker is minder specifiek voor MTC.

Bij de presentatie met zwelling in de hals en diagnosestelling heeft 50 % van hen lymfekliermetastasen en 15 % heeft afstandsmetastasen (2).

De behandeling is in eerste instantie chirurgisch en bestaat uit een totale thyroïdectomie en een aanvullende lymfeklierdissectie (3).

Bij metastasen op afstand kan men overwegen te behandelen met jood-131 als de opname van de radioactieve stof in de tumor bewezen is (4).

De follow-up gebeurt via de meting van calcitonine of de meer-gevoelige test naar de voorlopervorm pre-calcitonine en CEA. Verhoogde of stijgende waarde van de biomerkers wijst op een lokaal recidief of metastase. Verdere functionele beeldvorming volgt.  PET-scans met fluor-18-deoxyglucose en fluor-18-DOPA zijn beter in staat de uitgebreidheid van het carcinoom vast te stellen dan CT- of MRI-scans.

De prognose (10-jaarsoverleving) van MTC ligt rond de 75 % (4). De belangrijkste prognostische factoren zijn de uitgebreidheid van de primaire tumor op moment van diagnose en de aanwezigheid van lymfekliermetastasen of metastasen op afstand. Ondanks de uitgebreide diagnostische mogelijkheden is de late diagnosestelling verantwoordelijk voor het feit dat de overleving de afgelopen decennia nauwelijks is toegenomen (5).

Nieuwe therapeutische mogelijkheden schuilen in de multikinaseremmers, die op verschillende receptoren in het ontsporingsproces ingrijpen. Een gekend voorbeeld is het tyrosinekinase.

Samengevat:

– middelmatig agressief;

– ontstaat uit C-cellen;

-de kankercellen zijn niet gevoelig voor behandeling met radioactief jood;

-samen met anaplastische vorm 10-15 % van de patiënten met schildklierkanker;

-in 25 % van de gevallen erfelijk (bij personen met MEN-2 syndroom; zie intermezzo), het merendeel is niet erfelijk;

-de erfelijke vorm kan vanaf het eerste levensjaar voorkomen (ook op latere leeftijd), de niet-erfelijke variant wordt meestal ontdekt op een leeftijd tussen de 40-60 jaar;

-kan uitzaaien naar o.a. lymfeklieren, longen en lever;

-gemiddelde 10-jaarsoverlevingskans is  50-70 %.

Intermezzo: MEN-1 en -2

Het MEN-2 syndroom is een zeldzame erfelijke ziekte. Hierbij ontstaan gezwellen in meerdere klieren en organen. MEN-2 staat voor multiple endocriene neoplasie syndroom type 2 (eigenlijk twee subtypes 2A en 2B). Het is een syndroom waarbij in meerdere hormoonproducerende organen tumoren ontstaan. MEN wordt onderverdeeld in MEN-1 en MEN-2. Het zijn beide erfelijke aandoeningen met een verschillende genetische achtergrond.

Bij MEN-1 gaat het om een mutatie in het MEN-1 gen gelegen op chromosoom 11. Dit gen regelt de aanmaak van menine. Dit is een tumor-supressor eiwit. De mutatie is dominant: één foutief gen is voldoende voor het optreden van de ziekte.

Bij MEN-2 is het een mutatie in het RET-gen. Het gen codeert voor een eiwit dat de cel kan aanzetten tot celdeling. Door de mutatie in dit gen, gaan de cellen ongeremd delen, waardoor hormoonproducerende tumoren ontstaan. Figuur 1 en 2 geven een idee van de locatie van het gen, de genmutaties, het resulterend genprodukt en de gevolgen.

  • Anaplastische schildkliercarcinoom

Omwille van het zeldzaam karakter wordt hier enkel samenvattend gesteld:

-agressief (zeer kwaadaardig);

-snel groeiend en uitzaaiend;

-de kankercellen zijn niet gevoelig voor behandeling met radioactief jood, omdat de tumorcellen bijna alle eigenschappen van schildkliercellen hebben verloren en ook geen synthese van T3 en T4 meer uitvoeren en daarom ook niet reageren op toediening van radioactief jood.

-komt het meest voor op een leeftijd van 65 jaar en ouder;

-gemiddelde 10-jaarsoverlevingskans is minder dan 5 %.

Bedenkingen

Ook hier bij schildklierkanker merkt men dat het gaat om een tumor met veel gezichten. Dat het vaak gaat om een meer ingewikkeld beeld. Dat het vaak gaat om een meer complex beeld. Hieruit blijkt dat de biochemie van de mens niet zo eenvoudig is en er verwezen pathways zijn. Daardoor zijn er vaak een aantal processen, mechanismen en afwijkingen niet gekend of ontrafeld.

Via het wetenschappelijke onderzoek worden meer en meer zaken opgehelderd en verwevenheden ontrafeld. Maar ook weerom: “hoe meer men weet, hoe ingenieuzer het blijkt in elkaar te zitten”.

Wat men wel reeds weet, is dat er tal van antagonistische processen spelen in het lichaam om de mens in een gezonde balans te houden en zich goed te voelen (niet ziek zijn= dis-“easy”).

Zo heeft men stollingseiwitten (die zorgen voor de bloedstolling bij kwetsuren) en beletten dat men leeg vloeit en als tegengewicht ageren de lytische enzymen (die proppen oplossen).

Men zou plastisch kunnen zeggen: “Het leven is bloedstollend mooi, maar trombotisch bedreigend”. Het leven verloopt uitgebalanceerd: “Life is a thin line between love and hate.”

Het ene hormoon stimuleert een bepaalde actie, terwijl een ander (antagonistisch) hormoon voorkomt dat een bepaald proces uit de hand loopt.

Bij de schildklierproblematiek heeft men een cascade van stapsgewijze processen met stimulatie, ontvangst op een receptor en actie. Hierbij sluit de feedback-controle aan. Het stimulerend hormoon (TSH) zet (via een receptoreiwit) een cel aan tot actie. Het gemaakte hormoon (T3 en T4) geven (negatieve) terugkoppeling aan de hypofyse om geen stimulerend eiwit (TSH) te maken. Het hoeft niet meer want de hypofysecellen voelen dat er reeds genoeg is gemaakt.

Een ander fenomeen in de biochemie is de interactie van hormonen en receptor via sleutel/slot-mechanismen waardoor er een volgende stap in een reeks van reacties wordt gestart.

Hormonen zijn vaak eiwitten en behoren tot de grote groep van de biochemisch boodschappers. Ook de receptoren zijn eiwitten. Het leven valt en staat met eiwitten ! Men valt en stolt met eiwitten !!

Dankwoord

Bib-collega DVD bracht mij op het idee dieper te graven in de schildklierproblematiek.

Referenties

  1. Robberecht H, Van Lent J. Biomerkers voor de schildklierfunctie. Tijdschrift van BVLT (2020); in druk.
  2. Kebebew E, Iuarte P, Siperstein A, et al. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer (2008); 88: 1139-1148.
  3. De Groot J, Luiks T, Sluiter W, et al. Locoregional control in patients with palbable medullary thyroid cancer: results of standarized compartment-oriented surgery. Head Neck (2007); 29: 857-863.
  4. Kloos R, Eng C, Evans D, et al. Medullary thyroid carcinoma: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid (2009); 19: 564-612.
  5. Verbeek H, de Groot J, Plukker J, et al. Medullair schildkliercarcinoom, een tumor met vele gezichten. Ned Tijdschr Geneesk (2010); 154: A1818.
  6. Wells S, Gosnell J, Gagel R, et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced of metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol (2010); 28: 767-772.