Verrassende bevinding: Het immuunsysteem kan de vetverbranding afremmen

Dezelfde witte bloedcellen die infecties helpen bestrijden, lijken een tweede taak te hebben: voorkomen dat je lichaam te veel vet verbrandt.

Dit bleek uit een nieuwe studie gepubliceerd in Nature, die een onverwachte samenwerking tussen het immuunsysteem en het vetweefsel onthult. Deze samenwerking hielp onze voorouders om hongersnood te overleven, maar werkt nu mogelijk tegen ons in een tijdperk van overvloed.

Onderzoekers van de UC San Diego School of Medicine wilden begrijpen hoe het lichaam overmatig vetverlies voorkomt tijdens stressvolle perioden, zoals blootstelling aan kou of vasten. Ze wisten dat immuuncellen veranderen als reactie op overmatig eten en obesitas, maar ze vroegen zich af wat er aan de andere kant van de medaille gebeurt.

Ze gebruikten een geneesmiddel om farmacologisch dezelfde route te activeren die door blootstelling aan kou op gang wordt gebracht bij muizen. “We probeerden eigenlijk het effect van kou na te bootsen door vetcellen te activeren met een bèta-adrenerge receptoragonist die het sympathische activeringssysteem nabootst dat je ziet bij kou en, in zekere mate, ook bij honger,” zei Alan Saltiel, PhD, professor farmacologie aan UC San Diego School of Medicine en corresponderende auteur van de studie.

Binnen enkele uren na het stresssignaal drongen neutrofielen – immuuncellen die bacteriën helpen bestrijden – het viscerale vet binnen, het vet rondom vitale organen. Daar gaven de neutrofielen interleukine-1-beta (IL-1-beta) af, een signaalmolecule die vetcellen ertoe aanzet om de lipolyse af te remmen, het proces waarbij opgeslagen vet wordt afgebroken om energie vrij te maken.

“We waren echt verrast om te zien dat de neutrofielen zo snel en in zo’n grote hoeveelheid toenamen, vooral in het viscerale vet,” zei Saltiel.

“Het was vrij verrassend,” zei Claudio Villanueva, PhD, professor integratieve biologie en fysiologie aan UCLA, die niet bij het onderzoek betrokken was. “Het leek erop dat de rekrutering van neutrofielen afhankelijk was van de lipolyse” — en dat de neutrofielen dit proces probeerden af te remmen.

Een uit de hand gelopen evolutionair beschermingsmechanisme

Op evolutionair vlak is dit remmechanisme logisch. Toen onze voorouders te maken kregen met langdurige kou of voedseltekorten, kon het te snel verbranden van vetreserves fataal zijn. Het lichaam had een manier nodig om zichzelf te reguleren.

“Ons lichaam is ontworpen om te overleven,” zei Saltiel. “Ons lichaam is gewapend tegen bijvoorbeeld kou en hongersnood. Ons lichaam heeft nog altijd het gevoel dat er hongersnood op de loer ligt. Het is ontworpen om energie zeer efficiënt op te slaan, en dit is een van de manieren om dit te doen.”

Deze bevindingen kunnen helpen verklaren waarom gewicht verliezen zo moeilijk is voor mensen met obesitas – en waarom metabole disfunctie geneigd is om op termijn te verergeren.

Bij obesitas is de basale lipolyse al enigszins verhoogd, met verhoogde concentraties van vrije vetzuren in het bloed, aldus Villanueva. “Dus misschien stimuleer je in die context ook de rekrutering van deze neutrofielen,” zei hij. “En die neutrofielen komen vervolgens in het vetweefsel terecht en geven cytokines af​​die een invloed kunnen hebben op “de insuline signaalroute en potentieel kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van insulineresistentie en type 2 diabetes.”

Dit kan een problematische feedback loop creëren. Insuline onderdrukt normaal de lipolyse na het eten – wanneer het lichaam nieuwe brandstof heeft en geen vetreserves hoeft aan te spreken. Maar wanneer cellen resistent worden tegen insuline, verzwakt die rem, wat leidt tot chronisch verhoogde afgifte van vetzuren, een toegenomen rekrutering van neutrofielen en meer ontstekingen.

Saltiel merkte op dat individuen verschillend reageren op deze processen. “We weten dat mensen verschillend zijn op het vlak van de immuunrespons op obesitas, en waarschijnlijk ook op kou,” zei hij. “Sommige mensen zijn er gevoeliger voor dan anderen.”

Een nieuwe target voor geneesmiddelen?

Deze ontdekking opent de deur naar potentiële nieuwe behandelingen. “Het belangrijkste dat we hier hebben ontdekt, is dat dit enzym in neutrofielen het cytokine interleukine-1-beta aanmaakt,” aldus Saltiel. “We denken dat IL-1-beta een belangrijke rol speelt in de vetcel om de lipolyse te vertragen, om de energieverbranding te vertragen. Dit zou dus een target voor geneesmiddelen kunnen zijn.”

Verschillende componenten van de route zouden potentieel beïnvloed kunnen worden, waaronder het inflammasoomcomplex en caspase-1, een enzym dat helpt bij de productie van IL-1-beta. “Veel bedrijven richten zich momenteel op deze moleculen, onder andere bij obesitas en andere inflammatoire aandoeningen,” merkte Saltiel op.

De meest intrigerende mogelijkheid, aldus Saltiel, zou de combinatie van zo’n remmer zijn met eetlustremmende middelen zoals GLP-1-agonisten. “Het idee om een​​eetlustremmend middel te combineren met een middel dat het energieverbruik verhoogt – is gericht op het verstoord evenwicht tussen de twee dingen waaruit obesitas ontstaat: energie-inname en energieverbruik.”

Het volledig blokkeren van de route kan echter risico’s met zich meebrengen, omdat IL-1-beta een belangrijke rol speelt in de immuunafweer. “Je zou je zorgen kunnen maken over een verhoogde vatbaarheid voor infecties als je de route volledig blokkeert,” zei Saltiel. “Maar het idee is om het slechts een beetje af te zwakken. Dat is het voordeel van het gebruik van enzymremmers: je hebt enige controle en je kunt de mate van remming die je wilt, nauwkeurig afstemmen.”

Een meer complex beeld

Villanueva waarschuwde ervoor dat het simpelweg onderdrukken van ontstekingen mogelijk geen wondermiddel is voor metabole aandoeningen. “Ontstekingsremmers lijken niet echt effectief te zijn bij de behandeling van metabole aandoeningen. Het is waarschijnlijk complexer dan alleen het onderdrukken van ontstekingen,” zei hij.

Een deel van die complexiteit heeft te maken met de dubbele aard van vetweefsel zelf. Villanueva wees erop dat te weinig vet net zo gevaarlijk is als te veel. “Er zijn mensen die geen vetweefsel hebben, die lipodystrofisch zijn, en toch een ernstige metabole aandoening hebben,” voegde hij eraan toe.

Het neutrofiele remsysteem heeft ook een beschermende functie: het voorkomt ongecontroleerde lipolyse die de bloedbaan zou kunnen overspoelen met vetzuren en de lever zou kunnen overbelasten. “Ongecontroleerde lipolyse leidt tot meer triglyceriden en meer lipiden in de lever,” zei Villanueva. “De lever begint steatose te ontwikkelen – waarbij triglyceriden zich ophopen. Je wilt die reactie in de loop van de tijd onderdrukken.”

Wat is de volgende stap?

Saltiel zei dat zijn team nu probeert beter inzicht te krijgen in de signaalroutes. “Neutrofielen migreren naar het vetweefsel en worden daar verder geactiveerd. We begrijpen dat nog niet helemaal – hoe worden ze geactiveerd en hoe ziet die activering eruit?”

De onderzoekers willen ook uitzoeken of nog andere feedback loops een rol spelen. “In de biologie is er altijd een loop – altijd een feedback loop en een feed-forward loop,” zei Saltiel. “We proberen te begrijpen wat er nog meer aan de hand zou kunnen zijn.”

Voorlopig biedt de studie een nieuwe kijk op de frustrerende biologie van gewichtsverlies: het immuunsysteem beschermt ons blijkbaar niet alleen tegen ziekteverwekkers. Het zou ook onze vetreserves kunnen beschermen – of we dat nu willen of niet.

De auteurs van de studie verklaarden geen tegenstrijdige belangen te hebben.